Sinergia de AbM, Shiitake, Reishi, Maitake, Cola de pavo y Cordyceps
Los ß-glucanos de los hongos, modificadores naturales de la respuesta biológica (BRM): complemento racional a la inmunoterapia
La «Micoterapia» posee sus raíces en la medicina tradicional oriental. Durante siglos la Medicina Tradicional China ha recurrido a los hongos para el mantenimiento de la salud y para el tratamiento de varios tipos de patologías. El poder de los hongos ha ido más allá de lo puramente medicinal, siendo incluso considerados como «divinos» tanto en Oriente como en diversos pueblos del norte de Europa y de América latina. En lo que a la cultura oriental se refiere, los hongos también han sido utilizados por las diferentes escuelas de Taoísmo para equilibrar la mente, el espíritu y como tonificador físico.
Nutricionalmente, los hongos son alimentos altamente ricos y complejos además de poseer una elevada concentración en compuestos bioactivos útiles para el organismo. Su efectividad no resulta extraña si tenemos en cuenta que muchas de las sustancias farmacológicas utilizadas por la medicina convencional derivan de estos organismos. Este es el caso de los antibióticos —la penicilina, aislada a partir de Penicillium notatum o el caso de la Plectasina, una defensina recientemente aislada a partir de Pseudoplectania nigrella que posee una actividad bactericida muy potente—, la ciclosporina (1) —aislada a partir de Tolypocladium inflatum, forma anamorfa de Cordyceps subsessilis—, alguna estatina natural —la lovastatina de Pleurotus ostreatus o la monacolina de Monascus purpureus—, entre otras. Una vez aisladas, estas sustancias fueron sintetizadas en biorreactores favoreciendo una producción a gran escala. Pese al gran esfuerzo de la industria farmacéutica, no ha sido posible reproducir a nivel industrial las fracciones probablemente más importantes de los hongos: la polisacárida y glicoproteica —en particular los ß-glucanos—.
Los ß-glucanos son polímeros de glucosa unidos mediante enlaces (ß 1-3; ß 1-4; ß 1-6) glucosídicos.
Estructura de un ß-D-glucano soluble
Hasta la fecha se han estudiado las propiedades terapéuticas de al menos doscientas setenta especies de hongos, hecho que impulsó el reconocimiento de la nomenclatura «hongo medicinal» comúnmente aceptada en la actualidad (2). Entre los hongos utilizados en terapia podemos diferenciar aquellos comestibles como es el caso de Polyporus umbellatus, Grifola frondosa —Maitake—, Polyporus umbellatus, Lentinula edodes —Shiitake— y Hericium erinaceus —Melena de léon—. Sin embargo, en el caso de otros hongos, pese a no resultar tóxicos, son altamente leñosos y poco palatables razón por la que su uso era únicamente terapéutico: Ganoderma lucidum —Reishi—, Coriolus versicolor —Cola de pavo— o Cordyceps sinensis.
En el año 2000, el Instituto de Investigación del Cáncer de Reino Unido realizó un estudio para evaluar la literatura científica que trata la seguridad y efectividad terapéutica de los principales hongos utilizados en Micoterapia en la medicina tradicional y popular, con especial énfasis en los efectos antioncológicos (7). Asimismo, se realizó una revisión de su aplicación terapéutica, evolución histórica, formas de cultivo e importancia en la composición de principios activos además de analizar el efecto interactivo con el propio sistema inmunológico haciendo hincapié en la ausencia de toxicidad y la seguridad clínica. Pese a tratarse de un meta-análisis del cual no se deben sacar conclusiones particulares, nos proporciona una visión de la cantidad de grupos de investigación dedicados a aportar información rigurosa sobre las propiedades terapéuticas de los hongos.
Para comprender la historia del uso de polisacáridos como inmunomoduladores debemos remontarnos a mediados del siglo pasado, cuando Shear y colaboradores describen una sustancia —entonces denominada «polisacárido de Shear»— capaz de inducir necrosis en los tejidos tumorales (3). El estudio de esta molécula prosiguió a lo largo del tiempo en dos vertientes inicialmente diferentes, que se convergieron posteriormente: una relativa a los polisacáridos extractados de la pared celular de hongos y levaduras, y otra relativa a polisacáridos extractados de hongos superiores en base a la tradición milenaria de consumo de este tipo de alimentos «medicinales» —Maitake, Shiitake, Reishi, Coriolus o Cordyceps—. En Occidente —principalmente en los Estados Unidos— la investigación se focalizó en una mezcla de polisacáridos extraídos a partir de la pared celular de Saccharomyces cerevisiae llamada Zymosan, constituida por mananos, β-glucanos, glucosamina y glicoproteínas. Tal mezcla ha sido estudiada por su efecto modificador de la producción de citoquinas por parte de las células del sistema inmunitario así como de la activación del sistema del complemento.
En lo que concierne al segundo tipo de estudios, es a partir de la década de los 60 cuando diversos grupos de investigación de Occidente y Oriente comenzaron a estudiar posibles mecanismos de acción que podrían explicar el efecto de los hongos observados durante milenios.
La primera publicación con gran impacto científico que demuestra los efectos antitumorales del extracto de diversos hongos data de 1969 (4). Es en esta época cuando el grupo de Chihara y colaboradores aislaron a partir de Shiitake (Lentinula edodes) —hongo cuyo cultivo precedió al del arroz en Oriente—, un polisacárido hidrosoluble con actividad antitumoral denominado Lentinan (5). A partir de este descubrimiento se llevó a cabo la producción y comercialización de varios agentes polisacáridos a partir de extracto de micelio de Coriolus versicolor (PSK o Krestin) y del medio de cultivo de Schyzophyllum commune (SPG o Schizophyllan). En particular, el PSK se comercializó a modo de medicamento denominado «Krestin», aprobado en Japón y utilizado como adyuvante en la terapia oncológica (6). Hoy en día existen preparados de calidad, estandarizados y cultivados siguiendo un riguroso control ecológico elaborados a base de extracto de Coriolus versicolor (Cola de pavo-HdT), Ganoderma lucidum (Reishi-HdT), Lentinula edodes (Shiitake-HdT), Grifola frondosa (Maitake-HdT), entre otros.
Cola de Pavo —Coriolus Versicolor—y Reishi —Ganoderma lucidum—.
Los polisacáridos son considerados a día de hoy como modificadores de la respuesta biológica (BRM), con potente actividad moduladora sobre el sistema inmunitario —actividad específica sobre la regulación funcional— que favorece la adaptación del organismo en respuesta al estrés ambiental y biológico.
Estas moléculas actúan a través de la interacción con células del sistema inmunológico innato —monocitos o macrófagos, células dendríticas DC y células presentadoras de antígenos en general (CPAs), Natural Killer (NK), granulocitos— modulándolo. Una distinción importante entre el sistema inmunitario específico e innato reside en los receptores responsables del proceso de reconocimiento inmunitario. La inmunidad específica utiliza receptores somáticamente generados a partir de una exposición previa al antígeno. Por su parte, la inmunidad innata —evolutivamente más antigua— recurre a receptores genéticamente predeterminados denominados «receptores de reconocimiento de patrones (PRRs)» con capacidad de reconocimiento de carbohidratos, lípidos y proteínas no presentes en el organismo humano, pero comunes a un gran número de microorganismos designados «patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs)».
Pese a que existe una elevada cantidad de literatura científica sobre los β-glucanos, en numerosas ocasiones esta literatura resulta poco fiable o contradictoria. No obstante, a día de hoy se conoce que el efecto inmunomodulador depende de la dimensión, de la complejidad estructural —ramificaciones, estructura terciaria— y de las características fisicoquímicas. Cuanto mayor y más compleja sea la estructura de la molécula, más potente resulta el efecto ejercido sobre el sistema inmunitario.
Los polisacáridos de hongos superiores poseen un poder terapéutico especialmente elevado sobre el sistema inmunitario debido a su complejidad y variabilidad estructural, así como por sus elevadas dimensiones (12).
El mecanismo de acción es el siguiente: los β-glucanos, debido a su particular estructura actúan como ligandos de receptores PRR —receptores de reconocimiento de patrones— presentes en la superficie celular de componentes celulares del sistema inmune innato —granulocitos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, CPA en general— activándolas. Entre los receptores con esta capacidad se encuentran los CR3 —receptor 3 del complemento—, receptores Toll-like (TLR) —en concreto TLR2—, Dectin-1, receptores scavenger de clase A y lactosilcermiada, entre otros. A menudo la interacción del β-glucano involucra a más de un receptor al mismo tiempo. La interacción más estudiada resulta la de los β-glucanos con CR3 receptor del complemento, conocido como Mac-1 o CD11/CD18. Entre sus principales funciones se encuentra la mediación de la diapédesis de los fagocitos y de las células NK en el proceso inflamatorio, la activación del proceso de fagocitosis en respuesta a microorganismos o la formación de inmunocomplejos (13).
En 1987 se constató que la fagocitosis y la desgranulación CR3-dependiente en respuesta a microorganismos opsonizados con iC3b requiere la unión de CR3 en dos sitios diferentes: uno para iC3b en N-terminal y otro para β-glucanos en C-terminal (sitio lectínico).
El complemento posee dos mecanismos de acción contra invasores o células no propias. El complejo de ataque a la membrana (MAC) que conduce a la muerte celular y pérdida de integridad (generalmente bacterias-G) y la opsonización de las células diana por iC2b y anticuerpos que estimulan el proceso de fagocitosis y desgranulación. Los β-glucanos activan esta serie de mecanismos destructores no únicamente frente a microorganismos, sino también frente a células tumorales del propio organismo que resultan opsonizadas (14).
Publicaciones científicas recientes demostraron que la ingesta oral del extracto fúngico rico en β-glucanos favorece el efecto terapéutico de AnMo —anticuerpos monoclonale— utilizados cada vez más en oncología.
Los primeros estudios en ratones evidenciaron el aumento de anticuerpos frente a células tumorales tras la administración oral de extractos fúngicos ricos en β-glucanos a través de la vía de activación del complemento además del efecto sinérgico en caso de administración contemporánea.
La inactivación del CR3 debilita la acción de los β-glucanos. Asimismo, este estudio, puso de manifiesto que la acción tumoricida ejercida por CR3-β-glucanos depende del depósito de iC3b sobre las células neoplásicas; este enlace las convierte en reconocibles —lo que supone un mecanismo de marcaje de células transformadas— quedando estas como un blanco fácilmente accesible para las células del sistema inmune con acción citotóxica.
Los estudios sobre modelos animales también demuestran que el tratamiento combinado de anticuerpos monoclonales, AbMo, junto con extractos fúngicos resulta en un mayor poder tumoricida que el tratamiento simple a base de AbMo o los β-glucanos empleados de forma exclusiva (16).
La acción de los β-glucanos es independiente tanto del antígeno —GD2, GD3, CD20, HER2—, del tipo de tumor —neuroblastoma, linfoma, cáncer de mama— como de la localización del tumor —local o sistémica—. El efecto está correlacionado a la dimensión y a la complejidad de la estructura del propio β-glucano (16).
Los β-glucanos, tras unirse a CR3, potencian el sistema de defensa del propio sistema inmunitario activando el sistema del complemento y la función de las células fagocíticas y NK. Además, poseen un papel clave en la activación del proceso de citotoxicidad inducida por la opsonización con iC3b o anticuerpos —monoclonales y naturales— CR3-dependiente. Por lo tanto, la activación inmune no promueve hiperreacción inmunológica; sin embargo sí alerta y activa el componente celular del sistema en respuesta a un estímulo. Partiendo del hecho de que la variabilidad y complejidad son fundamentales para promover una respuesta adecuada y efectiva, cuanto mayor sea la variabilidad de los polisacáridos utilizados mayor será la eficacia de la acción.
Por esta razón las mezclas compuestas por varios extractos obtenidos de más hongos «medicinales» serán, en este contexto, más eficaces que los extractos de hongos monoespecíficos.
Teniendo en cuenta la eficacia y perfil de toxicidad reducida de tratamiento con estos polisacáridos se justifica un uso racional de β-glucanos derivados de hongos como complemento a la inmunoterapia con AcMo en oncología.
Doctora Stefania Cazzavillan
Bióloga especializada en genética