Les ?-glucanes des champignons, modificateurs naturels de la réponse biologique (BRM) : complément rational à l’immunothérapie.
La « Mycothérapie » a ses racines dans la médecine traditionnelle orientale. Pendant des siècles, la Médicine Traditionnelle Chinoise a utilisé les champignons pour le maintien de la santé et pour le traitement de divers types de pathologies. Le grand pouvoir des champignons a dépassé la médecine puis ils sont même considérés comme « divins » en Orient et dans les peuples du nord de l’Europe et de l’Amérique latine. En ce qui concerne la culture orientale, les champignons ont aussi été utilisés par les différentes écoles du Taoïsme pour équilibrer l’esprit et en tant que tonifiant physique.
Au niveau de la nutrition, les champignons sont des aliments riches et complexes ainsi de posséder une haute concentration en composés bioactifs très utiles pour l’organisme. L’effectivité de ces champignons n’est pas inhabituelle puis la plupart des substances pharmacologiques utilisées par la médecine conventionnelle dérivent de ces organismes. Dans le cas des antibiotiques —la pénicilline, isolée à partir de Pénicillium notatum ou le cas de la Plectasine, une défensine récemment isolée à partir de Pseudoplectania nigrella qui possède une activité bactéricide très puissante—, la ciclosporine (1) —isolée à partir de Tolypocladium inflatum, forme anamorphe de Cordyceps subsessilis—, quelque statine naturelle —la lovastatine de Pleurotus ostreatus ou la monacoline de Monascus purpureus— et d’autres. Après l’isolement, ces substances ont été synthétisées en bioréacteurs en favorisant une production à grande échelle. Malgré l’effort de l’industrie pharmaceutique, il n’a été pas possible de reproduire au niveau industriel les fractions probablement plus importantes des champignons : polysaccaride et glycoprotéique —particulièrement les ?-glucanes—.
Les ?-glucanes sont des polymères de glucose liés à travers des liens chimiques (? 1-3 ; ? 1-4 ; ? 1-6) glycosidiques.
Structure d’un ?-glucane soluble
Jusqu’à aujourd’hui, nous avons étudié les propriétés thérapeutiques d’au moins deux-cent-soixante-dix-sept espèces de champignons, fait qui a stimulé la reconnaissance de la nomenclature « champignon médicinale » communément acceptée aujourd’hui (2). Parmi les champignons utilisés en thérapie, il est possible différentier les comestibles —de haute valeur culinaire— comme c’est le cas d’autres champignons qui ne le sont pas. Bien qu’ils ne soient pas toxiques, ils sont très ligneux et peu palataux, raison pour laquelle son usage n’est que thérapeutique : Ganoderma lucidum —Reishi—, Coriolus versicolor –Queue de dinde— ou Cordyceps sinensis.
Dans l’année 2000, l’Institut d’Investigation de Cancer du Royaume-Uni a réalisé une étude pour évaluer la littérature scientifique qui traite la sécurité et effectivité thérapeutique des principaux champignons utilisés en Mycothérapie dans la médecine traditionnelle et populaire, en mettant l’accent sur ses effets antioncologiques (7). En plus, il a été réalisé une révision de son application thérapeutique, l’évolution historique, les méthodes de culture et l’importance dans la composition des principes actifs en outre d’analyser l’effet interactif avec le propre système immunologique en soulignant l’absence de toxicité et la sécurité clinique. Bien qu’il se traite d’une métaanalyse à partir de laquelle il n’est pas recommandé de tirer des conclusions, il nous proportionne une vision de la quantité de groupes d’investigation consacrés à apporter d’information rigoureuse sur les propriétés thérapeutiques des champignons.
Pour comprendre l’histoire de l’usage de polysaccarides en tant que immunomodulateurs, il est conseillable de nous remonter à la moitié du siècle passé, quand Shear et collaborateurs a décrit une substance —alors nommée « polysaccaride de Shear »— capable d’induire nécrose dans les tissus tumoraux (3). Dans l’étude de cette molécule a suivi tout au long du temps sur deux versants initialement différents qui ont finalement convergé : l’un relatif aux polysaccarides extraits de la paroi cellulaire des champignons et l’autre relatif aux polysaccarides extraits des champignons supérieurs en base à la tradition millénaire de consommation de ce type d’aliments «médicinaux “—Maitake, Shiitake, Reishi, Queue de dinde, Cordyceps et d’autres— l’investigation a été concentrée dans un mélange de polysaccarides extraits à partir de la paroi cellulaire de Saccharomyces cerevisiae nommé Zymosan, constitué par des mannanes, ?-glucanes, glucosamine et glycoprotéines. Ce mélange a été étudié par son effet modificateur de la production de cytokines de la part des cellules du système immunitaire et l’activation du système du complément.
En ce qui concerne le deuxième type d’études, il est à partir de la décade des années 60 quand divers groupes d’investigation d’Occident et Orient ont commencé à étudier des possibles mécanismes d’action qui pourraient expliquer l’effet des champignons observés pendant des millénaires.
La première publication à haut impact scientifique qui démontre les effets antitumoraux de l’extrait de divers champignons date de 1969 (4). Il est dans cette époque quand le groupe de Chihara et collaborateurs a isolé à partir de Shiitake (Lentinula edodes) —champignon cultivé avant le riz en Orient—, un polysaccaride hydrosoluble avec activité antitumorale dénommé Lentinan (5). À partir de ce découvert, il a été effectué la production et commercialisation de différents agents polysaccarides à partir de l’extrait de mycélium de Coriolus versicolor (PSK ou Krestin) et du moyen de culture de Schyzophyllum commune (SPG ou Shizophyllan). Particulièrement, le PSK a été commercialisé sous forme de médicament dénommé ‘Krestin’, approuvé au Japon et utilisé comme adjuvant en thérapie oncologique (6). Actuellement, il existe des préparations de qualité, standardisées et cultivées en suivant un rigoureux contrôle biologique élaboré à base d’extrait de Coriolus versicolor (Cola de pavo-HdT), Ganoderma lucidum (Reishi-HdT), Lentinula edodes (Shiitake-HdT), Grifola frondosa (Maitake-HdT) et d’autres.
Queue de dinde —Coriolus versicolor— et Reishi —Ganoderma lucidum—.
Les polysaccarides sont considérés aujourd’hui comme des modificateurs de la réponse biologique (BRM), avec une puissante activité modulatrice sur le système immunitaire —activité spécifique sur la régulation fonctionnelle— qui favorise l’adaptation de l’organisme en réponse au stress environnemental et biologique.
Ces molécules agissent à travers de l’interaction avec des cellules du système immunitaire inné —monocytes ou macrophages, cellules dendritiques DC et cellules présentatrices d’antigènes en général (CPAs), Natural Killer (NK), granulocytes— en le modulant. Une différence importante parmi le système immunitaire spécifique et inné réside dans les récepteurs responsables du processus de reconnaissance immunitaire. L’immunité spécifique utilise des récepteurs somatiquement gérés à partir d’une exposition antérieure à l’antigène. D’autre part, l’immunité innée —évolutivement plus antique— recoure à des récepteurs génétiquement prédéterminés dénommés ‘récepteurs de reconnaissance de patrons (PRRs)’ avec capacité de reconnaissance de carbohydrates, lipides et protéines qui ne sont pas dans l’organisme humain, mais commune à un grand numéro de microorganismes désignée ‘patrons moléculaires associés à pathogènes (PAMPs)’.
Bien qu’il y ait une élevée quantité de littérature scientifique dans les ?-glucanes, à de nombreuses reprises cette littérature est peu fiable ou contradictoire. Nonobstant, actuellement on sait que l’effet immunomodulateur dépend de la dimension, de la complexité structurelle —ramifications, structure tertiaire— et des caractéristiques physicochimiques. Plus la structure de la molécule est grande et complexe, plus l’effet exercé sur le système immunitaire est puissant.
Les polysaccarides des champignons supérieurs possèdent un pouvoir thérapeutique spécialement élevé sur le système immunitaire à cause de sa complexité et sa variabilité structurale, ainsi qu’à cause de ses élevés dimensions (12).
Le mécanisme d’action est le suivant : les ?-glucanes, à la suite de sa particulaire structure agissent en tant que ligands de récepteurs PRR —récepteurs de reconnaissance de patrons— présents dans la superficie cellulaire des composants cellulaires du système immunologique inné —granulocytes, monocytes, macrophages, cellules dendritiques, CPA en général— en les activant. Parmi les récepteurs avec cette capacité se trouvent les CR· —récepteur 3 du complément—, récepteurs Toll-like (TLR) —concrètement TLR2— Dectin-1, récepteurs scavenger de classe A et d’autres. Normalement, l’interaction du ?-glucane implique à plus d’un récepteur en même temps. L’interaction plus étudiée résulte celle-ci des ?-glucanes avec CR3 récepteur du complément, connu comme Mac-1 ou CD11/CD18. Parmi ses principales fonctions se trouvent la médiation de la diapédèse des phagocytes et des cellules NK dans le processus inflammatoire, l’activation du processus de phagocytose en réponse à des microorganismes ou la formation d’immunocomplexes (13).
En 1987, il a été constaté que la phagocytose et la dégranulation CR3-dépendant en réponse à des microorganismes opsonisés avec iC3b précise l’union de CR3 en deux places différentes : un pour iC3b en N-terminale et l’autre pour ?-glucanes en C-terminale (place lectinique).
Le complément possède deux mécanismes d’action contre d’envahisseurs ou cellules non propres. Le complexe d’attaque à la membrane (MAC) qui conduit à la mort cellulaire et la perte d’intégrité (généralement bactéries-G) et la opsonisation des cellules diane par iC2b et des anticorps qui stimulent le processus de phagocytose et dégranulation. Les ?-glucanes activent cette série de mécanismes destructeurs, non seulement contre les microorganismes sinon contre les cellules tumorales du propre organisme qui résultent opsonisées.
De nombreuses publications scientifiques récentes ont démontré que la prise orale de l’extrait fongique riche en ?-glucanes favorise l’effet thérapeutique d’AnMo —des anticorps monoclonaux— utilisés de plus en plus en oncologie.
Les premières études en soucis ont montré que l’augmentation des anticorps contre les cellules tumorales après l’administration orale d’extraits fongiques riches en ?-glucanes à travers de la voie d’activation du complément en outre de l’effet synergique en cas d’administration contemporaine.
L’investigation du CR3 affaiblit l’action des ?-glucanes. Également, cette étude confirme que l’action tumoricide exercée par CR3- ?-glucanes dépend du dépôt de iC3b sur les cellules néoplasiques ; cette liaison leur convertit en cellules reconnaissables, ce qui suppose un mécanisme de marquage de cellules transformées, en les rendant plus accessibles pour les cellules du système immunologique avec action cytotoxique.
Les études sur modèles animaux ont aussi démontré que le traitement combiné d’anticorps monoclonaux, AbMo, avec des extraits fongiques ont un pouvoir tumoricide majeur que le traitement simple à base d’AbMo ou les ?-glucanes utilisés de manière exhaustive (16).
L’action des ?-glucanes est indépendant de l’antigène —GD2, GD3, CD20, HER2, du type de tumeur —neuroblastome, lymphome, cancer du sein— et dans la localisation de la tumeur —locale ou systémique—. L’effet est corrélé à la dimension et à la complexité de la structure du propre ?-glucane (16).
Les ?-glucanes, après l’union avec CR3, favorisent le système de défense du propre système immunologique en activant le système du complément et la fonction des cellules phagocitiques et NK. En plus, ils jouent un rôle fondamental dans l’activation du processus de la cytotoxicité induite par l’opsonisation avec iC3b ou anticorps —monoclonaux et naturels— CR3-dépendant. En conséquence, l’activation immunologique cellulaire du système comme réponse à un stimule. Sachant que la variabilité et la complexité sont fondamentales pour promouvoir une réponse adéquate et effective, plus la variabilité des polysaccarides utilisés est grande, plus l’efficace de l’action est majeure.
C’est pour cette raison que les mélanges composés par de divers extraits obtenus à partir de champignons ‘médicinaux’ seront, dans ce contexte, plus efficaces que les extraits de champignons monospécifiques.
Compte tenu de l’efficace et le profil de toxicité minimisé dans le traitement avec ces polysaccarides, il peut se recommander un usage rationnel des ?-glucanes dérivés des champignons en tant que complément à l’immunothérapie avec AcMo en oncologie.
Docteur Stefania Cazzavillan
Biologiste spécialisée en génétique
e-mail steffyc5@gmail.com
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